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第六节 肺 栓 塞（第2页）

急性大面积肺血栓栓塞时，由于右心室后负荷急剧增加以及右心室缺血，导致右心功能衰竭；同时，右心室容量的增加而使左心室充盈减少，血流动力学受到严重损害，可产生急性循环衰竭。针对急性循环衰竭的治疗措施主要有扩容、正性肌力药物和血管活性药物的应用等。对于出现右心功能不全，心排血量下降，但血压尚正常的病例，可予具有一定肺血管扩张作用和正性肌力作用的多巴酚丁胺和多巴胺；多巴胺的药理作用与剂量相关，小剂量时［＜５μｇ／（ｋｇ·ｍｉｎ）］，主要作用于多巴胺受体，使肠系膜和肾动脉扩张，促进利尿排钠；中等剂量时［５～１０μｇ／（ｋｇ·ｍｉｎ）］，作用于多巴胺受体、β１受体以及ａ１受体，增强心肌收缩力，提高心排血量，轻度增快心率。大剂量时［＞１０μｇ／（ｋｇ·ｍｉｎ）］，主要作用于ａ１受体。对于急性ＰＴＥ引起的急性循环衰竭，多巴胺可用于维持或提高心排血量，但无扩张肺血管的作用。多巴酚丁胺主要兴奋β１受体，对β２受体和ａ１受体作用较弱，主要增强心肌收缩力，增快心率作用较弱。若出现血压下降，可增大剂量或使用其他血管加压药物，如间羟胺、肾上腺素等抗休克治疗。针对扩容治疗需持审慎态度，研究认为ＰＴＥ引起的急性肺动脉高压伴心排出量减少和低血压者，扩容治疗可以加重右心室缺血，不建议使用扩容治疗；对于急性ＰＴＥ引起右心衰竭、心排血量下降但是不伴有体循环低血压者，扩容治疗可以改善右心室做功，增加心排血量，但是单次所予负荷量限于５００ｍｌ之内。在ＰＴＥ时，应用选择性血管活性药物较为合理，即选择性减低肺动脉压力，而不引起体循环血压下降，目前这类药物之一是吸入一氧化氮（ＮＯ）。

３．溶栓治疗。溶栓是治疗肺栓塞的基本方法，可迅速溶解部分或全部血栓，恢复肺组织再灌注，减小肺动脉阻力，降低肺动脉压，改善右心室功能，从而消除对左心室舒张的影响，临床症状改善快、并发症少，并降低严重ＰＴＥ患者的死亡率和复发率。目前溶栓药物可以分成纤维蛋白特异性和非纤维蛋白特异性溶栓药两大类，前者常用药物如重组组织型纤溶酶原激活物（ｒｔ－ＰＡ），其具有纤维蛋白特异性，溶栓作用强，半衰期短，减少了出血的不良反应，用药后不会发生变态反应。后者如链激酶（ＳＫ）、尿激酶（ＵＫ），其特征是溶栓作用较强，但缺乏溶栓特异性，即在溶解纤维蛋白的同时也降解纤维蛋白原，易导致严重的出血反应。

（１）溶栓适应证：溶栓治疗主要适用于大面积ＰＴＥ病例，即出现因栓塞所致休克和（或）低血压的病例；对于次大面积ＰＴＥ，即血压正常但超声心动图显示右室运动功能减迟或临床上出现右心功能不全表现的病例，若无禁忌证可以进行溶栓；对于血压和右室运动均正常的小面积急性肺栓塞不主张进行溶栓。在老年人（＜７５岁）溶栓治疗有同样的效果，只是大出血的危险性增加。

溶栓的时间一般定为症状发生１４ｄ以内，溶栓治疗越早越好。ＰＴＥ常常呈反复发作，不断有新的血栓栓子形成，对溶栓的时间窗适当放宽，不做严格规定。症状发生时间超过２周，溶栓治疗也有一定效果。

（２）溶栓禁忌证：溶栓治疗的绝对禁忌证有活动性内出血；近期（１４ｄ内）自发性颅内出血。相对禁忌证有：１０ｄ内的胃肠道出血；１５ｄ内的严重创伤；２周内的大手术、分娩、器官活检或不能以压迫止血部位的血管穿刺；１个月内的神经外科或眼科手术；２个月内的缺血性中风病史；近期曾行心肺复苏；未控制的重度高血压（收缩压＞１８０ｍｍＨｇ，舒张压＞１１０ｍｍＨｇ）；细菌性心内膜炎；严重肝肾功能不全；糖尿病出血性视网膜病变；出血性疾病；血小板计数低于１００×１０９／Ｌ；妊娠、分娩期等。

对于大面积ＰＴＥ，因其对生命的威胁极大，上述绝对禁忌证亦应被视为相对禁忌证。

（３）溶栓并发症及防治：①主要为出血，最常见的部位是穿刺部位，可采取压迫止血。也可能发生自发性出血，特别是颅内、胃肠道、泌尿生殖系统、腹膜后或口鼻部出血。用药前应充分评估出血的危险性，必要时应配血，做好输血准备。溶栓前宜留置外周静脉套管针，以方便溶栓中取血监测，避免反复穿刺血管（尤其是不易压迫止血部位的血管穿刺），溶栓开始前加压包扎已经进行血管穿刺部位。②变态反应及抗体形成，应用ＳＫ对人体具有抗原性，应用后可发生变态反应，用药之前预防性的应用糖皮质激素。③再栓塞，治疗期间绝对卧床，保持大便通畅，防止栓子再次脱落形成再栓塞。

（４）溶栓药物用法：对于急性大面积和次大面积肺血栓栓塞症，以下方案与剂量供参考使用。

１）ＵＫ。１２ｈ溶栓，４４００Ｕ／ｋｇ加生理盐水２０ｍｌ，静脉注射１０ｍｉｎ，随后以每小时２２００Ｕ／ｋｇ加入生理盐水２５０～５００ｍｌ，以输液泵持续静脉滴注１２ｈ；另可考虑２ｈ溶栓方案：２００００Ｕ／ｋｇ加入生理盐水１００ｍｌ中，以输液泵持续静脉滴注２ｈ。

２）ＳＫ。负荷量２５００００Ｕ，静脉注射３０ｍｉｎ，随后以１０００００Ｕ／ｈ持续静脉滴注２４ｈ。

３）ｒｔ－ＰＡ。５０～１００ｍｇ加入注射用水５０～１００ｍｌ，以输液泵持续静脉滴注２ｈ，输注完毕后注意以生理盐水将输液管路内药液冲洗入静脉。

溶栓药物还可以通过导管在血栓局部应用。

４．抗凝治疗。抗凝为ＰＴＥ的基本治疗方法，可以有效地防止血栓再形成和复发，同时机体自身纤溶机理溶解已形成的血栓。目前临床上应用的抗凝药物主要有普通肝素（以下简称肝素）、低分子肝素（ＬＭＷＨ）和华法林（Ｗａｒｆａｒｉｎ）。肝素的抗凝机理是通过与血浆中的抗凝血酶Ⅲ（ＡＴ－Ⅲ）相互作用实现的，低分子肝素是从肝素分离或降解而来，因为能较强地抗因子Ｘａ活性，而具有较好的抗血栓作用，皮下注射易吸收，不良反应小等特点。华法林为口服抗凝药，具有拮抗维生素Ｋ活性的作用，其抗凝作用一般需要在服药后至少４ｄ才出现。一般认为，抗血小板药物的抗凝作用尚不能满足ＰＴＥ或深部静脉血栓的抗凝要求。

（１）抗凝的适应证和禁忌证：抗凝适应证为不伴肺动脉高压或血流动力学障碍的急性ＰＴＥ和深部静脉血栓，对于高度怀疑的ＰＴＥ如无抗凝治疗的禁忌证，均应立即开始抗凝，同时进一步检查尽早明确诊断。确诊后需要溶栓者，停止抗凝改为溶栓治疗。抗凝治疗的禁忌证，如活动性出血、凝血功能障碍、血小板减少，未予控制的严重高血压等。对于确诊的ＰＴＥ病例，大部分禁忌证属相对禁忌证。

（２）抗凝方案与剂量：应用于非大面积急性肺血栓栓塞症，或溶栓后抗凝治疗。一般抗凝治疗的初期使用肝素，后以华法林维持。

１）肝素的首剂负荷量８０Ｕ／ｋｇ静脉注射，继之以１８Ｕ／（ｋｇ·ｈ）持续静脉滴注（临床配比方案：生理盐水４９．２ｍｌ＋肝素０．８ｍｌ相当于１００Ｕ／ｍｌ）。在开始治疗后的最初２４ｈ内每４～６ｈ测定活化部分凝血激酶时间（ＡＰＴＴ），根据ＡＰＴＴ调整剂量，尽快使ＡＰＴＴ达到并维持于正常值的１．５～２．５倍。达稳定治疗水平后，改每日上午测定ＡＰＴＴ１次。

２）低分子肝素（ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎ，ＬＭＷＨ）的推荐用法。根据体重给药，不同低分子肝素的剂量不同，每日１～２次，皮下注射。对于大多数病例，按体重给药是有效的，不需监测ＡＰＴＴ和调整剂量，但对过度肥胖者或孕妇宜监测血浆抗Ｘａ因子活性并据以调整剂量。低分子肝素与普通肝素的抗凝作用相仿，但引起出血和血小板减少症的发生率低，无需监测血小板数量，当疗程长于７ｄ时，需开始每隔２～３ｄ检查血小板计数。低分子肝素由肾脏清除，对于肾功能不全，特别是肌酐清除率低于３０ｍｌ／ｍｉｎ者须慎用。若应用需减量并监测血浆抗Ｘａ因子活性。

３）华法林。在肝素／低分子肝素开始应用后的第２４～４８小时加用口服抗凝剂华法林，初始剂量为每日３．０～５．０ｍｇ。由于华法林需要数日才能发挥全部作用，因此与肝素／低分子肝素需至少重叠应用４ｄ，当连续２ｄ测定的国际标准化比率（ＩＮＲ）达到２．５（２．０～３．０）时，或凝血酶原时间（ＰＴ）延长至１．５～２．５倍时，即可停止使用肝素／低分子肝素，单独口服华法林治疗。应根据ＩＮＲ或ＰＴ调节华法林的剂量。在达到治疗水平前，应每日测定ＩＮＲ，其后２周每周监测２～３次，以后根据ＩＮＲ的稳定情况每周监测１次或更少。若行长期治疗，约每４周测定１次ＩＮＲ并调整华法林剂量。ＩＮＲ高于３．０一般无助于提高疗效，但出血的机会增加。妊娠的前３个月和最后６周禁用华法林。

４）重组水蛭素（ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ）和其他小分子血栓抑制剂：重组水蛭素较肝素抗凝作用更为有效。适用于血小板减少和肝素引起的血小板减少症的ＰＥ。一般先予重组水蛭素抗凝。直到血小板数升至１００×１０９／Ｌ时再予华法林治疗。

（３）抗凝治疗的并发症及治疗

１）出血。是抗凝治疗最常见的并发症，可表现为皮肤紫斑、咯血、血尿或穿刺部位、胃肠道、阴道出血等，此时应查血小板计数和其他凝血指标。肝素过量导致的出血，通常停药后凝血功能恢复，必要时可用硫酸鱼精蛋白终止肝素的抗凝作用，硫酸鱼精蛋白１ｍｇ能中和肝素不少于１００Ｕ；５～１５ｍｉｎ后检测ＡＰＴＴ、凝血时间或凝血酶时间判断效果。ＬＭＷＨ通常无需调整用药量，一旦出现，停药后凝血功能较快恢复，必要时用硫酸鱼精蛋白０．６ｍｇ可拮抗ＬＭＷＨ０．１ｍｌ。华法林过量引起的出血，停药２日凝血功能恢复，如果同时应用维生素Ｋ１１０ｍｇ皮下或肌内注射可２４ｈ内终止抗凝作用；紧急情况下，输新鲜血浆或浓缩凝血因子能迅速终止出血。

２）肝素引起的血小板减少症（ＨＩＴ）。发生率约为５％，轻型是肝素直接引起血小板聚集而导致的，可在用药２～４ｄ内发生，停药后很快恢复，如果血小板不低于７０×１０９／Ｌ，不必停药即能自行恢复。重型常由肝素依赖性抗血小板ＩｇＧ抗体引起血小板聚集，肝素初用者４～１５ｄ内发生，再次用药在２～９ｄ内出现，ＨＩＴ很少于肝素治疗的２周后出现。在使用肝素的第３～５日必须复查血小板计数。若较长时间使用肝素，尚应在第７～１０日和第１４日复查。若出现血小板迅速或持续降低达３０％以上，或血小板计数＜１００×１０９／Ｌ，应停用肝素。一般在停用肝素后１０ｄ内血小板开始逐渐恢复。

３）其他。华法林有可能引起血管性紫癜，导致皮肤坏死，多发生于治疗的前几周。肝素为糖类制品，偶有变态反应，早期大量使用时有骨质疏松的报道。

（４）抗凝治疗的疗程：抗凝治疗的持续时间因人而异。一般口服华法林的疗程至少为３个月。部分病例的危险因素短期可以消除，疗程３个月即可；对于栓子来源不明的首发病例，需至少给予６个月的抗凝；对复发性血栓性静脉炎、合并肺心病或危险因素长期存在者，抗凝治疗的时间应更为延长，甚至终生抗凝。

５．慢性栓塞性肺动脉高压的治疗。经各种检查确诊为ＰＴＥ的患者，不能认为其一定属于急性ＰＴＥ，因为有１％～５％的患者可能为慢性栓塞性肺动脉高压或慢性栓塞性肺动脉高压的急性加重。需追溯病史，既往有深部静脉血栓反复发作史，以及有无呈慢性、进行性病程经过的肺动脉高压的相关表现，如进行性的呼吸困难、双下肢水肿、反复晕厥、胸痛和发绀、低氧血症，并能除外其他导致肺动脉高压的疾病（如慢性阻塞性肺疾病、原发性肺动脉高压、间质性肺疾病、结缔组织病、左心功能不全等）。

此外部分辅助检查有助于诊断，ＭＲＩ、肺动脉造影提示慢性肺动脉血栓栓塞的征象：肺动脉内偏心分布、有钙化倾向的团块状物，贴近血管壁；部分叶或段的肺动脉呈截断现象；肺动脉管径不规则等；呈多部位、广泛阻塞征象。右心导管检查示：静息肺动脉平均压＞２０ｍｍＨｇ，活动后肺动脉平均压＞３０ｍｍＨｇ。心电图示：右心室肥厚征。超声波检查若示：右心室壁增厚，符合慢性肺源性心脏病诊断标准，对于明确慢性栓塞性肺动脉高压有重要意义。慢性栓塞性肺动脉高压的内科治疗往往是姑息性的，严重者情况允许时，可考虑行肺动脉血栓内膜剥脱术或肺移植。内科治疗措施包括如下，①抗凝治疗。防止新血栓的形成和肺栓塞的再发生，抑制肺动脉高压的进一步发展；并且可能促进部分血栓溶解、再通。常用药物抗凝剂华法林：剂量为每日３．０～５．０ｍｇ。根据ＩＮＲ调整剂量。疗程至少６个月以上，停药后若症状加重可继续应用。②血管扩张剂。可降低肺动脉压力，对于远端小动脉栓塞者，应用血管扩张剂可取得理想效果。临床上可以应用钙离子拮抗剂，酚妥拉明等；也可服用抗血小板聚集药。

③右心衰竭的治疗。有明显右心衰竭时应用强心剂、利尿剂或ＡＣＥＩ等综合治疗。

６．妊娠合并肺血栓栓塞症的治疗。妊娠期及产褥期ＶＴＥ的发生率为（７１～８５）／１０万，ＰＴＥ的发生率约为１５／１０万，而致死性ＰＴＥ的发生率为１／１０万。由于妊娠期间的生理改变，存在着易栓状态，如血浆纤维蛋白原增高，妊娠子宫压迫下腔静脉易形成血栓等，多因素导致妊娠易发生ＰＴＥ。

妊娠期ＰＴＥ的临床表现容易与妊娠期间常见的呼吸困难及下肢水肿相混淆，血浆Ｄ－二聚体在妊娠时及产后有生理性升高，所以临床诊断更困难。如果怀疑妊娠者有ＰＴＥ的可能性，其诊断过程与非妊娠者类似。首先，进行下肢血管超声检查，如结果提示有近端深静脉血栓存在，则有ＰＴＥ的可能。第二，行灌注扫描时，放射性同位素的数量及范围应当减少。如果正常可以除外ＰＴＥ，如果异常，再进行肺通气扫描或其他检查。第三，如果进行肺血管造影，应当从上肢静脉途径进行，使腹部辐射剂量减少。第四，目前缺乏ＣＴ肺动脉造影的相关资料，有学者认为螺旋ＣＴ检查对胎儿是安全的，必要时注意腹部的保护。

妊娠期合并ＰＴＥ的治疗应必须考虑孕妇和胎儿的安全，是否溶栓取决于患者的病情，若合并血流动力学不稳定可以进行溶栓治疗，方案与非妊娠者相同。ｒｔ－ＰＡ和ＳＫ，普通肝素和低分子肝素均不容易通过胎盘，可以应用。ＵＫ能通过胎盘，妊娠期间使用的安全性尚缺乏资料。抗凝治疗，双香豆素类药物可以通过胎盘，有潜在的致畸危险，因此妊娠前３个月禁用华法林，为了避免胎儿出血死亡、胎盘剥离，在产前６周也禁用华法林。肝素不能通过胎盘使胎儿致病，在妊娠期使用是安全的，因此可用至分娩前２４ｈ或规则宫缩开始时。使用剂量根据血浆抗Ｘａ因子调整，此时ＡＰＴＴ检测可靠性下降。抗凝治疗３个月或产后６周。